El 11 de septiembre de 1591, se acordó fundar varias poblaciones en la Región De La Huachichila con grupos de tlaxcaltecas que habían llegado al mando de don Buenaventura de Paz, nieto de Xicoténcatl, para ayudar a culturizar a los huachichiles. Algunas de ellas fueron en territorio potosino como Puesto de San Luis, San Miguel Mezquitic, San Sebastián de Venado, La Hedionda, entre otras.
Los registros históricos confirman que la Iglesia del Barrio de Tlaxcala es una de las Parroquias más antiguas de la ciudad, aunque no se sabe la fecha exacta de su construcción. Algunas fuentes señalan que el 8 de diciembre de 1868 fue erigida como iglesia.
Su fachada es sencilla, solo ostenta sobre un ventanal un nicho con una escultura en piedra de la Virgen, la torre al lado izquierdo ancha y pesada de dos cuerpos y cúpula de azulejos.
De gran valor histórico resulta ser el archivo de esta Parroquia pues en él se guardan documentos de 1591.
Este Barrio fue uno de los más afectados por la inundación provocada por la rotura de la Presa La Constancia, ya que el agua arrasó los pueblos aledaños al Río Santiago, el Barrio del mismo nombre, Tlaxcala y llegó hasta la Plaza de Armas.
En este barrio nació la primera leyenda que cuenta que el 18 de julio de 1599, en la Villa de Nuestra Señora de la Asunción de la Tlaxcalilla se presentó una india anciana de origen huachichil, con reputación de hechicera, que incitó a los habitantes a destruir las imágenes religiosas de la capilla y rebelarse contra los españoles; fue detenida y sentenciada a muerte. Después de su muerte nació la leyenda de la Bruja de Tlaxcala, que asegura que se sigue apareciendo en el atrio de la Iglesia, donde fue sacrificada.